重视阿尔茨海默病的早期诊断
2021-11-18 16:02:00 阅读:125次

 

  阿尔茨海默病(AD)的发病率和患病率伴随席卷全球的人口老龄化银色浪潮迅速攀升,每7秒钟世界上就增加1例痴呆患者,每年新增AD患者460万人。全球AD患病人数已超过3600万人,2050年将达到1.15亿。2010年全球AD患者的花费超过6000亿美金,占国民生产总值的1%,到2030年还将增加85%。美国AD患者已达500万人,患病率占疾病顺位第四,病死率居疾病死亡顺位第五。

 

  中国AD患者超过700万人。AD是严重的致残疾病之一,患者通过毕生奋斗获得的各种知识与技能在病后逐渐衰退甚至荡然无存。严重的智力衰退和语言能力障碍等导致患者交流困难、生活不能自理,还因精神行为异常而“无情地”折磨亲人和照料者。目前对临床确诊的AD、特别是中重度AD还无特效治疗方法。故痴呆的早期诊断和干预成为各国学者近年来探索的热点。

 

  一、AD早期诊断的研究概况

 

  早期干预的前提是早期诊断,即尽早发现症状很轻微、特别是发现仅有脑部AD病理改变而无临床症状的临床前期(preclinical phase)AD(PCAD)患者。Pauline等在系统全面地复习相关证据后代表国际痴呆协会所写的(2011世界AD报告》中提出AD能够早期诊断,并指出早期诊断和干预可明显改善AD患者的认知功能,推迟患者入住医疗和看护机构的时间,且早期诊断的费用显著小于之后抗痴呆药物的花费,经济效益显著。

 

   2010年美国国立老化研究院和AD联合会推荐新的诊断定义和标准中,提出AD病程3个阶段的诊断框架:痴呆期(dementiaphase)、有轻微症状的痴呆前期(pre.dementia phase)和无症状的PCAD。Speding等Mo把PCAD分为3期:1期仅有脑淀粉样沉积而无临床症状;2期有脑淀粉样沉积和相关神经变性证据;3期有脑淀粉样沉积和神经元损伤,再加轻度认知和行为衰退。有证据显示,AD临床症状发生前几年甚至10多年就已有脑部病理生理改变。如此长的临床前期为干预疾病的发展提供了时间窗。作者强调PCAD标准的提出仅限于研究目的。Llado和Sdnchez-Valler认为,PCAD还包括:(1)携带一个或多个导致AD痴呆危险因素增加的ApoE等位基因,同时伴AD病理性生物标志物阳性的个体;(2)携带常染色体突变基因伴有症状前生物标志物阳性,最终发展为痴呆的患者。

 

  目前对PCAD的研究多聚焦在探索脑脊液中β-淀粉样蛋白(AB)和tau蛋白等生物标志物异常、脑容积改变和Aβ显像及遗传学异常等证据。患者脑组织中以Aβ1-42为核心的细胞外老年斑过度沉积导致脑脊液中Aβ1-42浓度降低。细胞内tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结、脑脊液总tau(t-tau)蛋白和磷酸化tau(p-tau)蛋白含量显著增加。证实二者改变最直接、最可靠的方法是脑组织活体检查,但临床广泛开展较困难。因脑脊液直接与CNS的细胞外空间联系,脑的生物学变化会在脑脊液中反映出来,故检测脑脊液中Aβ和tau蛋白等能较客观地反映脑组织的病理生理变化。

 

  Nghiem报道利用MRI技术测定海马萎缩和皮质变薄等脑容积变化可提前10年预测出个体是否发生痴呆。PET加匹兹堡复合物B(PIB)技术可显示脑组织中A13斑块数量及预测痴呆。临床症状联合影像和脑脊液标志物检测可使AD诊断正确率提升80%以上。对ApoE

 

  易患基因、APP基因、PSl和PS2基因筝进行检测可发现和预测AD,但不同AD亚型间其表达水平有差异。Llado和Sanchez-Valle报道非记忆障碍型AD较记忆障碍表型患者ApoE等位基因表达更低。Xiong等利用MRI和PIB技术等对269例45~75岁认知功能正常的自愿者进行脑脊液中Aβ、tau蛋白和ApoE易患基因等检测,发现有AD家族史的自愿者中AB1-42降低,ApoEe4等位基因增多,且存在显著的年龄相关性。有ApoEe4增高又有阳性家族史的自愿者PIB检查显示脑组织Aβ结合率也呈年龄相关性增高。Vidoni等研究显示中年期体质量指数(BMI)与认知功能的关系,发现BMI更低者较BMI增高者患轻度认知损害(MCI)的比例显著增高,前者脑Aβ斑信号(85%)较后者(48%)显著增加,其他生物标志物异常也更显著。在无认知损害的人群中也有类似改变。近年来我国对AD的基础与临床研究成绩斐然,在AD早期诊断的研究方面也已起步。

 

  二、AD早期诊断的现状

 

  由于PCAD患者没有痴呆临床症状或仅有轻度认知和行为衰退,故临床上早期诊断特别困难而主要借助于实验室诊断。

 

  目前对AD患者脑脊液中AB42、t-tau、P-tau和亚型p-taul81、199等及其他磷酸化特殊位点的检测也多限于一些发达国家的大型研究机构,诊断试剂盒还处于研究阶段,敏感度和特异度有待提高,因其价格不菲,市场化率极低。对于更方便的血液、尿和其他体液的生物标志物研究也刚起步。我国还缺少用于临床诊断的AD特异性生物标志物的实验室检测手段,脑脊液生物标志物如Aβ、tau蛋白检测和PIB技术Aβ显像等几乎是空白。然而这些诊断标志物的特异性也被质疑。有研究显示,正常老化而无AD的老年人脑脊液中也可有Aβ1-42和tau异常,PIB显示脑AB斑增多和MRI显示脑容积缩小等,因而这些生物标志物含量高低还不能提供诊断AD的全部资料,也不能肯定有此改变的人就必然发展为痴呆。因此,科学界定这些标志物正常与异常的界线、确定不同亚型痴呆的某项或几项具有特异性的诊断标志物等问题仍需多中心、大样本和长期纵向的前瞻性研究。

 

  目前多数医院诊断AD主要依据临床症状和神经心理学量表,而大多数量表对轻度痴呆的敏感度较差,会遗漏大部分轻度AD和MCI患者,更难以发现PCAD。如MMSE可识别健康老人与痴呆,但不能鉴别健康老人与MCI,蒙特利尔认知评估量表对MCI的敏感性较高,敏感度为92.4%,显著优于MMSE的24.2%,但其用于诊断PCAD的敏感度和特异度还有待研究。

 

  目前我国痴呆知识普及不够广泛,民众甚至一些医务人员对痴呆的知晓率低、误解率高,致使痴呆患者就诊率和治疗率均低。医疗机构中除神经科、精神科、老年科等部分医师外,大多数人缺乏痴呆的相关知识及不熟悉AD和老年期其他痴呆类型的临床特征和鉴别要点,不会正确使用神经心理学量表和借助相应辅助检查,导致有临床症状的病例漏诊和误诊,更难做到PCAD的早期诊断。

 

  三、AD早期诊断任重道远

 

  早期诊断和干预能让AD患者更多获益,因此研究AD早期诊断的序幕已经开启。作为世界入耳大国和痴呆患者最多的国家,我们在探索AD早期诊断方面应有所作为。

 

  1.应在政府资助下,利用全国资源和人才优势,由学界组织多学科专家、多中心联合开展AD早期诊断的研究。首先对AD诊断性特异认知标志物(cognitive markers)进行攻关,如重点研究脑脊液和血液等体液中Aβ、tau蛋白及其亚型等生物标志物,研发特异性诊断试剂盒;开展脑影像学研究如脑组织AB显像等;开展特异性易患基因研究;鼓励神经心理学量表的创制及国外量表本土化研究,确定不同亚型PCAD和MCI的神经心理学特征。同时,鼓励和资助根据不同病因和发病机制开展的基础与临床研究。

 

  2.参照如瑞典国王岛计划、荷兰鹿特丹研究和美国卡什谷镇研究等定群研究,在全国有计划地建立以城市居委会和村乡为单位的研究基地,前瞻性、大样本、长时期地观察研究我国不同地域、不同民族自然人群AD的发病率,患病率,危险因素(如高血压、血管事件、糖尿病、BMI、血脂异常、遗传因素、饮食和生活方式等与AD相关性),药物治疗效果和转归等,有可能从临床角度发现PCAD的某些有诊断价值的线索。

 

  3.建立基础与临床多学科专家参与的全国性AD专家诊断研究中心及各省级分中心网络,制定全国AD痴呆的基础研究和临床防治近期和远期计划。在目前发布的《中国痴呆与认知障碍诊治指南》基础上,增加PCAD研究计划,制定PCAD研究策略。

 

  4.借助媒体加强宣传和普及痴呆科普知识,提高民众对痴呆的知晓率。举办各种专业培训班,提高综合医院相关专业及基层医务人员像对待高血压病和糖尿病等那样关注痴呆的意识,具备对痴呆、MCI和PCAD的诊断和干预的基本技能。

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